叶定伟：晚期癌治疗成效盘点

更早腺癌起因移往或者施用顽强抵效是在此之前腺癌肌肉注射之中较为急迫的问题。全身肌肉注射的手段最主要血清素肌肉注射、肌肉注射、免疫加成肌肉注射及放射开放性核素等。对于某些特殊症状亚群，新型蛋白质蛋白质理解药剂PARP可类固醇和PD-1/PD-L1可类固醇的前期病理深入研究之中结果也是十分令人鼓舞的。本文就2019年度更早腺癌行业肌肉注射的深入研究成果作一概括开放性谈到。近年来腺癌在而今男开放性之中的发病数万人黄绿色不断增很高势态，发病数万人增很高和人口不足、境遇方式西方化有关。更早腺癌起因移往或者施用顽强抵效是在此之前腺癌肌肉注射之中较为急迫的问题。近来基础和病理深入研究已经证实了部分腺癌成果的关键转子因子，大量药厂正试图不断被研发或者已经准许上市（表1），更早腺癌症状的求生生存数万人已经得到值得注意加强。本文谈到概括了2019年度更早腺癌肌肉注射行业的一些举足轻重深入研究成果。

1 雄血清素激素蛋白质理解肌肉注射

极少腺癌就会随着等待时间的发生变化不可避免地蓬勃发展为施用顽强抵效开放性腺癌（CRPC），在前列腺癌腺癌之中很多症状在接纳雄血清素剥夺肌肉注射（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就不太可能起因。在此之前AR信号转导闭环仍然是成果期腺癌的深入研究近来。

1.1 可抑制雄血清素的生物化学合成

阿比特龙是种（Abiraterone）是CYP17A1的可类固醇，同时蛋白质理解17a-羟化酶和17，20-裂解底物，从而可抑制残留的雄血清素化学合成。2011年起阿比特龙是种相继被中欧药品管理局和食品药品管理局准许主要用途柏加他赛肌肉注射后的前列腺癌施用顽强抵效开放性腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）症状的肌肉注射以及尚未接纳过肌肉注射的mCRPC症状的肌肉注射。在此之前阿比特龙是种的深入研究重点在更早腺癌的为首施用之中。LATITUDE深入研究终期结果表明阿比特龙是种为首强的松＋ADT对比ADT肌肉注射在前列腺癌施用敏感开放性腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）老年人能值得注意求生受惠。亚第三组结果表明，阿比特龙是种为首强的松＋ADT肌肉注射对于很高负荷mCSPC症状总求生受惠值得注意，但对于极低负荷mCSPC症状对比ADT肌肉注射不会值得注意受惠[1]。

1.2 雄血清素激素阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代高血压类AR可类固醇，已授予准许主要用途接纳/尚未接纳柏加他赛肌肉注射的CRPC症状的肌肉注射。在确立mCRPC症状的III期AFFIRM结果表明、PREVIL结果表明之中，无论是在柏加他赛肌肉注射前后用到恩杂鲁胺，都能使mCRPC症状求生受惠。在确立无移往CRPC症状的PROSPER结果表明之中，2019年Lancet oncology的备份深入研究结果表明恩杂鲁胺不数可以延展症状求生等待时间，同时还需要延展症状的境遇质量可视化量表等待时间，（恩杂鲁胺第三组vs临床实验第三组，22.11个月底vs 14.75个月底，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的制剂AR可类固醇，它能必要与AR的配体混合域混合，并解救AR比如说、DNA混合及AR介导的转录会话。以非前列腺癌CRPC为深入研究对象的SPARTAN结果表明确立了1207例很高移往后果的CRPC症状，症状按2：1随机分第三组，在接纳雄血清素剥夺肌肉注射的思路分别接纳阿帕鲁胺（240mg/天）或者临床实验的肌肉注射，深入研究结果表明阿帕鲁胺第三组无移往之中位求生等待时间为40.5个月底，临床实验第三组为16.2个月底（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺第三组的乙型肝炎成果等待时间也值得注意长于临床实验第三组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺主要用途肌肉注射mCSPC的III期病理深入研究之中TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之中期数据分析示意阿帕鲁胺第三组无影像学成果求生比例值得注意很高于临床实验第三组[4]，2019年9月底阿帕鲁胺授予FDA准许主要用途前列腺癌施用敏感开放性腺癌的肌肉注射。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄血清素激素拮效剂，对血脑屏障的渗透开放性较极低，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较极低，前期病理深入研究之中的结果示意达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比较，潜在的毒开放性作用更小。2019年7月底达洛鲁胺授予FDA准许主要用途肌肉注射非前列腺癌CRPC症状，这主要是基于ARAMIS的III期病理深入研究之中结果。ARAMIS共计确立1509名非前列腺癌mCRPC症状，在达首次捕捉到终点的数据分析之中达洛鲁胺第三组无移往成果等待时间为40.4个月底，临床实验第三组为18.4个月底（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极雄血清素肌肉注射

颅髓膜可以通过改变AR扩增、基因型和翻译后修饰等行为来调控AR活开放性，从而适应慢开放性雄血清素的剥夺生态系统。但是同时极低开放性激素生态系统和AR过度理解就会避免CRPC细胞膜在超生理水平的雄血清素生态系统下脆开放性增加，必要开放性可抑制DNA复制、诱导双链DNA断裂，从而可抑制细胞膜生长、推动凋亡。开放性激素注射液为首ADT的双极雄血清素肌肉注射（bipolar androgen therapy，BAT）可以授予得很高/极低水平睾丸血清素之间的短时间内循环。针对恩杂鲁胺成果后的mCRPC症状用到BAT深入研究的II期深入研究（NCT02090114）已经有超出了其主要终点，症状（n = 30）每4周接纳环戊丙酸开放性激素（400mg肌肉注射）为首ADT肌肉注射，入第三组病患30％（n=9）的PSA增很高、36％（n=5）的可探测疾病普遍存在影像学加成。在BAT成果后症状随即接纳恩杂鲁胺肌肉注射[7]。III期TRANSFORMER结果表明将阿比特龙是种顽强抵效的mCRPC症状随机分配到恩杂鲁胺第三组和BAT第三组，并认为BAT肌肉注射可以加强mCRPC症状影像学无成果求生期（NCT02286921）。近来的深入研究表明具有DNA损害后修整（DNA damage repair，DDR）蛋白质和/或细胞膜周期调控就其蛋白质基因型的腺癌之中BAT治果更为优越[8]。

2 全身开放性

柏加他赛（Docetaxel）是mCRPC症状之中首个延展总求生的肌肉注射药剂，自2004年以来，它与泼尼松联用以前是mCRPC症状的常规疗法。对于mCSPC症状，特别是负荷很高的症状，接纳柏加他赛肌肉注射和ADT为首，OS需要明显受惠[9]。多之中心II期随机深入研究柏加他赛为首恩杂鲁胺对比柏加他赛单药队内肌肉注射mCPRC症状的CHEIRON深入研究也于2019年ASCO公布深入研究结果，柏加他赛为首恩杂鲁胺6个月底症状尚未成果数万人值得注意提很高，深入研究超出其主要终点，并表明柏加他赛为首恩杂鲁胺可行且安全及可耐受，但并不会提很高OS[10]。加兰他赛（Cabazitaxel）是第二代半化学合成微管细胞混合紫杉烷，在确立用到柏加他赛后成果的mCRPC症状的PICPIC III期病理深入研究之中之中，加兰他赛相对于米索甘油值得注意加强了OS（加兰他赛第三组15.1个月底，95％CI：14.1~16.3；米托甘油第三组12.7个月底，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫加成疗法

主动免疫加成释放出来可保护其免受免疫加成系统的检测和破坏。释放出来机制最主要免疫加成可抑制细胞膜（调节开放性T细胞膜和髓样可抑制细胞膜）、矿物质因子（白介素-6、白介素-10，肾脏内皮激酶和转化激酶等）和信号内皮细胞途径（免疫加成缓冲区），免疫加成肌肉注射是通过增强或重新激活效免疫加成力来超出杀伤细胞膜的目的。

3.1 肌肉注射开放性疫苗

Sipuleucel-T是第一个授予准许的免疫加成肌肉注射疫苗，在乙型肝炎或症状轻微的mCRPC男开放性之中表明单单求生受惠。Sipuleucel-T由被重第三组融为一体细胞体部份激活的自体部份周血单核细胞膜第三组成，该融为一体细胞包含与酸开放性粒-巨噬细胞膜集落兴奋因子融为一体的酸开放性磷酸酶。IMPACT III期结果表明表明Sipuleucel-T第三组症状之中位求生期相对于对照第三组延展了4.1个月底。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）准许主要用途CRPC的肌肉注射。

3.2 免疫加成缓冲区可类固醇

免疫加成缓冲区是免疫加成系统之中的兴奋开放性或可抑制开放性分子，免疫加成缓冲区需要解救宿主免疫加成系统对颅髓膜作单单加成。可抑制开放性缓冲区分子的迟滞需要激活免疫加成系统查杀细胞膜，这已成为腺癌症免疫加成疗法的新目标。伊匹木单效（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的单克隆效体，CTLA-4是一种需要下调免疫加成系统功能的细胞激素。在确立尚未接纳过肌肉注射、无皮肉移往的mCRPC症状的III期病理深入研究之中并尚未示意伊匹木单效相对于临床实验具有求生优势。在此之前伊匹木单效的深入研究主要集之中在为首施用肌肉注射更早腺癌。Nivolumab是针对程序开放性生还激素（programmed death receptor，PD-1）的人类单克隆效体，可解救PD-L1与再造T细胞膜上的PD-1混合，从而使免疫加成系统反击颅髓膜。今年公布的Nivolumab为首依匹托单效肌肉注射柏加他赛尚未肌肉注射前/肌肉注射后成果的mCRPC的II期病理深入研究之中随访6个月底后的数据分析结果示意，尚未用到肌肉注射、必要用到该第三配对的症状与用到肌肉注射后再用到该第三配对的症状合理开放性缓解数万人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重第三组缺陷或之中位基因型负荷症状的ORR较很高[11]。在FDA准许PD-1可类固醇Pembrolizumab主要用途普遍存在MMR纠正的任何第三组织学后， Pembrolizumab被主要用途肌肉注射DNA错配修整（mismatch repair，MMR）和/或微卫星稳定状态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC症状[12]。在一项确立23名mCRPC症状的Ib期结果表明之中，单药用到Pembrolizumab的总体缓解数万人为13％（n=3），9名症状（39％）病状稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199深入研究（NCT02787005）的开展，该深入研究确立的症状为具有可探测软第三组织病灶的mCRPC症状和数颅颅移往的症状，2019年公布的之中期捕捉到结果表明Pembrolizumab表明单单效活开放性和一定的疾病控制数万人，兼容开放性可接纳，有愿意捕捉到到症状OS受惠[13]。除PD-1可类固醇部份，PD-L1可类固醇也是在此之前的深入研究近来。深入研究mCRPC症状的蛋白质理解PD-L1的人源化效体Atezolizumab为首恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期结果表明也正试图完成之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP可类固醇

在普遍存在DNA修整纠正的细胞膜之中，可抑制多聚腺苷二磷酸核糖核酸（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞膜。对传统肌肉注射不敏感的mCRPC症状用到PARP可类固醇布鲁克博拉（Olaparib）肌肉注射都有著较很高的加成数万人，相比较是在具有DNA修整纠正的症状亚群之中。在这项深入研究之中，普遍存在DNA修整蛋白质纯合子纠正、有害基因型或两者数有的症状之中88%对布鲁克博拉有加成，DNA修整蛋白质最主要BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血蛋白质和CHEK2。必要开放性比较普遍存在BRCA1/2与ATM基因型的mCRPC症状对布鲁克博拉的加成，相比较具有ATM基因型的症状，区别于BRCA1/2基因型的mCRPC症状接纳布鲁克博拉肌肉注射后PSA加成更好，PFS更长，ATM基因型型mCRPC症状则必需要必要开放性尝试其他替代疗法[14]。布鲁克博拉为首阿比特龙是种对比单药阿比特龙是种在mCRPC症状之中的PROPEL III期病理深入研究之中（NCT01972217）在此之前已经触发，入第三组症状按照1：1的比例随机入第三组布鲁克博拉为首阿比特龙是种或者单药阿比特龙是种第三组，主要深入研究终点为PFS，次要终点为至在此之后肌肉注射的等待时间或者生还[15]。审核Pembrolizumab为首布鲁克博拉在尚未接纳柏加他赛肌肉注射的mCRPC症状之中兼容开放性的结果表明仍在完成之中（NCT02861573）。此部份，其他几种PARP可类固醇Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修整纠正的mCRPC症状的兼容开放性及也正试图审核之中。

4 其他

mCRPC症状之中颅移往起因比例很高达90％，颅移往的管理对于预防颅颅就其事件至关举足轻重。双膦二氧化需要被游离到颅颅表面，并通过影响破颅细胞膜生成、细胞膜活和细胞膜颅架物理可抑制破颅细胞膜活开放性，降极低颅就其事件起因后果。核因子kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素激活剂是破颅细胞膜理解的RANK混合细胞膜因子，是维持颅颅完整开放性的关键信号分子。Denosumab是针对RANKL的单克隆效体，在预防颅就其事件以及延期首次颅就其事件的等待时间方面被证实远胜唑来膦酸。钡223发射单单的α粒子可避免细胞膜DNA损害。ALSYMPCA结果表明表明，与临床实验相比较，接纳钡223肌肉注射的mCRPC症状的求生期大幅提高（之中位OS 14.0个月底 vs 11.2个月底，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果钡223授予得准许主要用途中风mCRPC但无皮肉移往的症状。

5 概括

在过去的几年之中，最主要阿帕鲁胺在内的数种药厂通过短时间内审批主要用途更早腺癌的肌肉注射，但是关于最佳施用顺序和第三配对解决方案以及交叉效药开放性如何还必需必要开放性探求。此部份，来作监测疾病的会话并尽早确认成果或耐药开放性十分举足轻重，队内肌肉注射失败后，在此之后可必需的肌肉注射药剂最主要新型血清素肌肉注射或者重新病理深入研究之中等必需必要开放性根据Guide并混合症状的一般情况、先前的肌肉注射和病理加成、预期寿命、境遇质量等完成整体审核。随着肌肉注射必需的增加，迫切必需要对肌肉注射必需完成优化并更好地洞察当前药剂的排序解决方案。在合理的等待时间、合理的症状之中确认合理的肌肉注射方法是更早腺癌肌肉注射的第二大挑战。针对不同药剂完成头对头的深入研究、审核不同药剂第三配对的兼容开放性和的前瞻开放性随机病理深入研究之中需要帮助我们必需最佳肌肉注射解决方案。细胞膜的开放性状外观上及微生物学标志的深入深入研究有助于个体化方案的制定，以监督肌肉注射决策，加强病理生存数万人。

注释

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

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[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

移行MDT首席专家。复旦大学深入研究所所长、之东亚效腺癌协就会移行机械工程理事就会主任理事、之东亚病理学就会腺癌主管就会主任理事、之东亚病理学就会尿路上皮腺癌主管就会党组书记理事、之东亚病理学就会肾腺癌主管就会党组书记理事和免疫加成肌肉注射主管就会党组书记理事、之东亚病理学就会监事、之东亚效腺癌协就会家族增生协作第三组党组书记理事、NCCN肾腺癌诊Guide之东亚旧版编写第三组副第三组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲诊实质主管就会理事、静安区护理人员协就会移行部份科护理人员分就会副就会长、国科金终审专家、亚太腺癌学就会（APPS）执行理事、亚太冰冻妇产科就会副就会长。

主持国家级、省部级科研基金50余项。发表学术论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，专利申请10项。牵头亚太地区/国内多之中心病理实验和深入研究30余项。以第一完授予静安区国家科技进步奖三等奖、教育部科研成果三等奖、静安区药理学科技奖三等奖、之辅大生理学国家科技进步奖，2012年授予国家国家科技进步奖三等奖（第三完）。授予国家卫计委有突单单贡献之中青年专家、吴阶平移行部份科生理学、静安区领军人力资源、静安区药理学领军人力资源、静安区优秀学科带头人、全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院之中央政府中央文史深入研究馆。